肠道能操控人脑吗？
图源：Seung-Hwan OH
利维坦按：直觉上，我们很难相信肠道中的微生物能够影响我们的思想/心理。但如果继续深想一层逻辑——我们的整具身体是一个无时无刻不在联动的系统，一方面这个系统通过呼吸、进食、排泄等系列生理活动与外界环境保持紧密的交互，而另一方面，系统内部则通过激素、电信号等载体实现信息的流通。大脑，作为整个系统中不可或缺的一块肉，毫无疑问也会受到整个系统状态的影响。
就肠道而言，大脑、肠道、肠道内微生物共同形成了一个脑-肠-菌轴系统。在这个系统里，信号的传导是双向的，即：大脑可以通过下行传导信息来影响肠胃乃至微生物的状态，而微生物也可以凭借自身的生物特性向大脑传递信息。因此，微生物能够影响大脑一点都不奇怪。当我们谈论“自我意识”的时候，大脑并非孤军奋战。
文/David Robson
译/澤木直保
校对/何里活
原文/www.bbc.com/future/story/20190218-how-the-bacteria-inside-you-could-affect-your-mental-health
本文基于创作共同协议（BY-NC），由澤木直保在利维坦发布
文章仅为作者观点，未必代表利维坦立场
早在100年前，一些零星的研究就发现心理状态似乎与饮食有关。今天人们已经确信，心中感受与腹中食物之所以有关联，发挥关键作用的正是人体内的细菌。
通常来说，如果要寻找抑郁的源头，想要从病人的肠胃里找到病因听起来不是什么靠谱的主意。但是在20世纪初，一位名叫乔治·波特·菲利普斯（George Porter Phillips）的医生却相信自己的这一直觉。
《忧郁症》，弗里德里克·桑德斯（Frederick Sandys）。图源：Creative Commons CC-BY-NC-ND
当年，菲利普斯在伦敦那家声名狼藉的贝特莱姆皇家医院（Bethlem Royal Hospital）查看一个个病房的时候，他注意到那些患有忧郁症（Melancholia，译者注：此处忧郁症的概念源起于欧洲古代，直至十九世纪被普遍采用。“忧郁症”曾经特指一种精神疾病，其症状为情绪低落、人体活动异常、营养机能异常。随着20世纪精神分析学说的出现，“抑郁症”的概念被提出）的病人往往忍受着严重的便秘，还伴随着“新陈代谢普遍受阻”的一些症状——比如脆甲症、头发干枯、面色蜡黄。
对此，正常的假设可能是心理上的萎靡不振导致了上述生理症状，但是菲利普斯却怀疑这个因果关系是否恰好被搞反了。如果治疗肠胃不适能缓解病人的忧郁症呢？
为了解开疑虑，他给一些病人调整了饮食，除了鱼肉以外减少所有其他肉类的摄入。同时他还给这部分病人提供一种俄罗斯北高加索地区的传统发酵乳饮料，开菲尔（Kefir），其中的乳酸菌在当时已经被确定是一种可以促进消化的微生物。
神奇的是，这一疗法很有效。在接受了菲利普斯特殊治疗的18名病例中，有11人彻底痊愈，另外2人有显著改善——这可以被视为一个证据，或多或少证明我们的肠道微生物可以对心理健康产生有力的影响。
（www.cambridge.org/core/journals/journal-of-mental-science/article/treatment-of-melancholia-by-the-lactic-acid-bacillus/8FFA58CD6E82E8F015379F1D30552CD4）
在“BBC未来”栏目的“微生物与我”系列专题中，我们已经借助现代科技手段检验了关于肠道微生物对人体有益或有害的各种学说——但是即使在今天，想证明肠道微生物与心理健康的关系还是相当困难。想想看，这些肠道中微小的拾荒者，以我们的消化物残渣为生，它们又如何能影响大脑呢？
在那些有关肠道微生物的学说中，一些所谓的“发现”已经被证明是过分夸大的。但是，在菲利普斯最初的医疗试验之后的100年间，肠道与大脑之间微妙的关系被证明是越来越靠谱了。“在我看来，微生物可以影响心理健康是无需怀疑的，”简·阿利森·福斯特（Jane Allyson Foster）如是说，她所领导的加拿大麦克马斯特大学的实验室正是这一领域的研究先驱。“这一领域潜能很大，我们很可能发现全新的疗法，或者推进精准医疗（Precision Medicine）。”
福斯特强调说，不健康的肠道环境只是众多心理病因之一，换句话说，并不是所有的精神疾病患者都会在接受“精神益生菌（Psychobiotic）”疗法后有显著改善。不过，对于那些遭受肠道微生物环境严重失衡的病人来说，这种新疗法也许就是雪中送炭了。
在一项20世纪早期的研究中，发酵饮品开菲尔大幅改善了一些抑郁症者的状态。图源：Medical News Today
包括菲利普斯的成功治疗案例在内，尽管早期的试验曾经取得一些成功，但是在整个20世纪的绝大多数岁月中，肠道能影响心理的这一主张并无人问津，在过去的20年间，它才渐渐重新浮出水面。
与此相关的现代实验中，其中最引入注目的一项来自2004年的日本九州大学。
（physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/jphysiol.2004.063388）
这一研究小组最早培育并论证了“无菌”小鼠的特性——这些实验室老鼠在消毒环境中培育，因此无论其体内还是生存环境中都没有细菌——而相比普通小鼠，它们的皮质酮与促肾上腺皮质激素的分泌有着更大的波动性，这两类激素都已知是对于心理压力水平有影响的激素。这一研究指出，普通小鼠复杂而健康的肠道微生物环境通过某种方式平衡了各项激素。
“令人惊奇的是，
那些带有‘可致郁’微生物群的动物，
真的表现出了抑郁行为。”
图源：Sacred Matters Magazine
在后续的实验中，研究人员给一组“无菌”小鼠服用了含有乳酸菌的食物——也就是菲利普斯曾经让忧郁症患者摄入的“有益”微生物。与那些从未接触过无菌环境的正常小鼠相比，“乳酸菌组”小鼠的种种行为还是表现出更高的压力水平，但是相对于那些“无菌”小鼠来说，“乳酸菌组”小鼠的压力水平明显低得多。
甚至有迹象表明，抑郁是可以跨物种“传染”的——从人类到老鼠——而媒介就是肠道微生物。
（www.nature.com/articles/mp201644）
在中国重庆的另一项研究中，研究人员从重度抑郁症患者的肠道微生物中取出细菌样品，并将其植入无菌培育的小鼠体内。随后，这些小鼠在一项强迫游泳测试中更容易放弃——这一行为通常被认为与抑郁症的缺乏活力、绝望两项症状相类似。另外，这一组小鼠在迷宫测试中不愿花时间向迷宫深处探索，而是蜷缩在起始位置，对它们来说这里也是更安全的位置。
（www.nature.com/articles/s41564-018-0337-x）
“令人惊奇的是，那些带有‘可致郁’微生物群的动物，真的表现出了抑郁行为，”来自美国纽约州立大学上州医科大学的胡里奥·利西诺（Julio Licinio）说，他也是该项研究的共同作者。“如果你改变了它们体内的细菌平衡，你也就改变了它们的行为。”
当研究人员给一些无菌环境培育的小鼠植入益生菌后，这些小鼠的行为活动表明其压力明显降低。图源：Science Magazine
基于上述这些动物实验，我们得出的结论确实有限——但不要小看这些结论，因为它们得到了流行病学研究的支持，而且是基于大量对于人类参与者的研究（最近的一项研究成果于2019年2月4日发表于《自然》杂志）。这些研究表明，肠道微生物群的不同状态与多种心理疾病呈现高度相关性，包括抑郁与焦虑。
（www.nature.com/articles/d41586-019-00483-5）
造成这一结果的元凶并不是特定的某一种微生物，正相反，不同种类微生物之间的微妙平衡才是问题的关键。比起那些心理健康人群的肠道微生物状态，那些抑郁、焦虑人群的肠道微生物明显缺乏多样性。
令人吃惊的是，利西诺最近的一项研究论文指出，精神分裂症也与贫乏的肠道微生物群有关，当病患体内取出的微生物样本被植入无菌环境培育的老鼠体内，似乎导致大脑活动突然出现了一些特征，恰恰是精神分裂症的症状。
（advances.sciencemag.org/content/5/2/eaau8317）
微生物影响宿主的多种途径
这些影响可能是通过多种途径产生作用的。
某些肠道微生物可以起到保护肠壁组织的作用——协助维系肠黏膜，阻止肠道内残渣进入血液循环系统。如果没有这一层防护，你可能会患上漏肠综合征（Leaky Gut Syndrome），促使体内生成促炎性细胞因子（Pro-inflammatory Cytokines），其作用是增强发炎部位的血流，调节身体的免疫反应。
（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306453012001291?via%3Dihub）
虽然这一系列身体反应对于抵抗炎症非常有效，但这些细胞因子同时也会导致心情低落以及嗜睡。这就是为什么我们在生病的时候总是觉得困——在短期内，这一身体反应可以帮助我们保存体力，应对感染。但是如果长期如此，它有可能导致抑郁。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2740752/）
心理压力可以加剧炎症，
而这又将影响我们肠道内的微生物平衡。
图源：X技术
肠道微生物还能影响我们的消化及新陈代谢功能，特别是对于一些重要的神经递质的消化和代谢，比如血清素和多巴胺。我们的肠道菌群（Gut Flora）甚至拥有一条直达大脑的交流通道，迷走神经（Vagus Nerve）。在肠壁附近有着迷走神经的受体，其作用是可以随时感知消化状况。而肠道中的微生物可以借此释放化学信号，改变迷走神经中原本传递的信号——其结果可能是改变大脑活动。“在肠道的局部环境中，细菌有大量机会和宿主的各种系统进行交流，包括神经系统，”福斯特说，“这一地带的活跃与相互影响的程度非常高。”
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4662178/）
（www.pnas.org/content/early/2011/08/26/1102999108.short）
这些渠道并非单行道，大脑活动同样可以影响肠道菌群的构成。心理压力可以加剧炎症， 而这又将影响我们肠道内的微生物平衡。这就像一个因果循环的圆圈。
（onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bies.201800027）
微生物影响宿主的新途径
福斯特说，在这一领域的研究正在不断提速，不仅有大学中的科学家，也有商业公司参与其中，如今的学术会议、成果研讨“常见到有点烂大街了。”
所有这些研究者的最终目标，是期望他们的发现可以促成针对某些疾病的特效疗法，比如抑郁症。
目前的抗抑郁药物的核心目标是改变大脑中特定化学物的平衡，比如5-羟色胺（Serotonin），但这些药物并非对所有患者都有效：抛开安慰剂效应的影响，每10位病例中，只有2人在服用抗抑郁药物后出现改善迹象。尽管认知行为疗法（Cognitive Behavioural Therapy）的确给很多病患带来帮助，但这种治疗仍然不得要领。其结果是很多病患仍然处于困境中，苦求特效治疗而不得，对于他们来说，从肠道菌群到大脑活动的这条通道也许蕴藏着最有希望的疗法。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK361016/）
目前的抗抑郁药物的核心目标是改变大脑中特定化学物的平衡，比如5-羟色胺……然而每10名服用抗抑郁药物的病患，只有2人确实出现了改善的迹象。图源：PLOS Medicine
除了药物以外，人们也在不断尝试——比如菲利普斯在1910年的研究——向病患提供开菲尔一类的发酵饮料，也许能增加肠道环境中的益生菌，或者增加可溶性纤维比如益生元（Prebiotics），同样被认为是能够激发并改善肠道菌群的物质，但不幸的是，这类研究总是规模很小，参与者人数有限，而且成果也并不一致。在一些研究中，这类干预措施成功减轻了患者的症状，但是在另一些实验中，这些治疗的结果与安慰剂效果并无区别。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25449699）
（doi.org/10.1080/1028415X.2018.1544332）
福斯特认为，其原因之一，是因为失败的研究并没有找到那些最能从这种疗法中收益的病患。毕竟导致抑郁的原因很多，对于一些病患来说支离破碎的肠道菌群也许是抑郁或焦虑的根本原因，但对于另一些人来说，诱因可能就大不相同。因此，发酵乳饮料也很难给他们的症状带来多大改观。
然而更复杂的问题在于，每个人体内的微生物环境都是独一无二的——因此任何针对肠道菌群的治疗都应该考虑到这些个体差异。确切地说，对比任意两个人的微生物构成状态，只有大约10%是重叠的。
因此，福斯特认为我们应该找到更精妙的手段来应对每一位病患的治疗。“在这一点上，从肠道菌群到大脑活动的这条通道可以帮到我们，这也是精准医疗的范畴。”福斯特认为，希望在于“标记出每个人的‘生理类型’，或者通过相似的症状找到生理状况与之相似的一类人。”比如，一名医生可能在选择具体治疗方法之前，需要先检查病患具体的发炎程度。
在西班牙的一项研究中，
经过每四年一次的体检发现，
那些坚持传统地中海式饮食的人群，
被诊断出抑郁的人数只有其他人群的一半。
图源：BBC
利西诺同样也乐观但不失谨慎地认为，未来的研究终将帮助人们发现某种疗法，更好地利用从肠道菌群到大脑活动的这条通道。他认为目前抗抑郁药物存在着巨大的副作用，而这已经限制了药物治疗的新进展——未来的研究也许可以打破这一僵局。他说，“如果你不是在篡改大脑，那即使你会面临一些副作用，也不会有太大的问题。”
吃得像个意大利人
目前人们对于肠道菌群能影响大脑活动的理解还有限，这一发现至少给健康的平衡饮食论增加更多理论支持，而这样的好习惯如今被证明是可以预防心理疾病的，比如抑郁症。
（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193152441630264X#bib136）
很多研究都在反复确认什么是“地中海式饮食”——它是个统一代名词，泛指任何以蔬菜、水果、坚果、海鲜、不饱和脂肪、植物油为主的，并且减少摄入精制糖和红肉的饮食方式。（这当然只是粗略的概括，毕竟在欧洲南部对于具体哪种食物多吃，哪种少吃还有各种各样的习惯。）在西班牙的一项研究中，经过每四年一次的体检发现，那些坚持传统地中海式饮食的人群，被诊断出抑郁的人数只有其他人群的一半。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805699）
包括各种水果蔬菜健康油脂和极少的预处理食物，人们普遍相信这类地中海式饮食对身体有着巨大益处。图源：My Greek Dish
“已经有大量数据表明，营养结构与心理健康高度相关，”来自澳大利亚迪肯大学的营养学与精神病学专家费利斯·贾卡（Felice Jacka）如是说，他还著有一本《改善大脑：心理健康食谱》（Brain Changer: The Good Mental Health Diet）。尽管潜在的影响机制很复杂，但地中海式饮食已经被证实可以提高肠道内微生物环境的多样性，还能降低某些负面生理变化的可能性，比如同样有可能引发抑郁症的慢性炎症。
（gut.bmj.com/content/65/11/1812.short）
距离菲利普斯在贝特莱姆皇家医院进行的试验已经过去了一个多世纪，针对抑郁症的特效药仍然难以找寻——然而对于那些希望心理状态更健康更快乐的人来说，至少可以从一个更健康的肠胃开始。
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